Une étude trouve la raison de l’échec de la chimiothérapie chez certains patients atteints de lymphome

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La chimiothérapie échoue pour certains patients atteints lymphome T en raison de mutations du gène DDX3X – un type des gènes codant pour les protéines responsables du traitement et de la transmission des signaux de croissance cellulaire, selon une étude menée par Nanyang Technological University Singapore (NTU Singapore) et Singapore General Hospital (SGH).


Une cellule cultivée de lymphome cutané à cellules T. La protéine DDX3X est indiquée en rouge. L’actine et le noyau sont représentés en vert et en bleu pour délimiter respectivement le cytoplasme cellulaire et la zone nucléaire. © Nanyang Technological University, Singapore 

Les lymphomes sont des tumeurs malignes du système lymphatique. Ils regroupent un ensemble de prolifération tumorales provenant de lymphocytes B ou T à différents stades. Ils sont responsables du développement de tumeurs au niveau des organes lymphatiques (ganglions, rate, thymus, amygdales…) ainsi qu’au niveau de territoires non lymphoïdes (tube digestif, os, testicule, sein, œil, thyroïde…).  Au sein des proliférations de lymphocytes B ou T, il faut distinguer: les proliférations développées à partir de cellules immatures donnant des leucémies aiguës ou des lymphomes lymphoblastiques, et les proliférations développées à partir des cellules matures qui sont les plus nombreuses et les plus variées.

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Les proliférations tumorales provenant de lymphocytes T sont largement catégorisés en lymphomes hodgkiniens et lymphomes non hodgkiniens. Ces cancers sont souvent traité par des protocoles de chimiothérapie. Cependant, la majorité des patients atteints de formes agressives de lymphome non hodgkinien ne répondent pas au traitement traditionnel, et un sous-groupe de patients qui répondent initialement rechutent et évoluent vers des issues fatales. Publiés dans la revue scientifique Molecular Cancer en octobre 2021, les résultats mettent en lumière les formes agressives de lymphome non hodgkinien et donnent un aperçu des nouvelles options thérapeutiques possibles pour ce groupe de patients ayant de faibles chances de survie.

L’étude et ses résultats

Pour résoudre l’énigme de l’échec de la chimiothérapie chez certains patients atteints d’un lymphome non hodgkinien, grâce à une technologie avancée de séquençage des gènes, une équipe de recherche dirigée par le professeur Navin Vermaat de la Lee Kong Chian School of Medicine (LKC Medicine) et le professeur Nicholas Grigoropoulos, consultant principal du département d’hématologie de la SGH, a examiné base de données génétiques de plus d’un millier de patients britanniques. En outre, l’équipe de recherche a analysé un total de 167 échantillons de lymphome non hodgkinien provenant de patients au Royaume-Uni en collaboration avec des groupes de recherche de l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni.

Grâce à une technologie avancée de séquençage des gènes, l’équipe de recherche a cartographié les anomalies génétiques causant le cancer à partir d’échantillons de patients dont la chimiothérapie a échoué. Ils ont découvert que les mutations du gène DDX3X – un type de protéine responsable du traitement et de la transmission des signaux de croissance cellulaire – sont le coupable possible de la résilience des cellules cancéreuses. Cela a été confirmé plus tard en utilisant des techniques moléculaires de pointe. Après d’autres investigations, l’équipe a également découvert que les inhibiteurs de STAT3 – un facteur de transcription appartenant à la famille STAT et qui régule la synthèse de plusieurs microARNs, intervient dans l’inflammation, l’apoptose et l’immunité, et favorise l’angiogenèse  – tuaient les cellules de lymphome avec la mutation DDX3X (ou altèrent DDX3X) plus efficacement que les agents de chimiothérapie standard.

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L’équipe a combiné ses données génétiques et celles d’études précédentes et a découvert grâce à une analyse avancée que les patients atteints de lymphome avec des mutations DDX3X avaient un taux de survie significativement inférieur à ceux sans de telles mutations. Ils ont également découvert que les mutations DDX3X provoquent une augmentation de l’activité STAT – un type de mécanisme de signalisation qui permet aux cellules cancéreuses de survivre.

Mais, qu’est-ce que le DDX3X?

Situé sur le chromosome X, le gène DDX3X traite les informations cellulaires et transmet des signaux pour la croissance cellulaire. Alors que des études de recherche antérieures ont associé l’implication du gène dans de nombreux types de cancer, son rôle dans le lymphome non hodgkinien n’a pas été étudié à des niveaux moléculaires détaillés jusqu’à présent. Le professeur adjoint Grigoropoulos a déclaré: “Nous avons tiré parti de notre vaste expérience clinique dans le traitement des patients atteints de lymphome à l’Hôpital général de Singapour pour concevoir et exécuter la recherche et avons prouvé que la mutation DDX3X est associée à la résistance à la chimiothérapie. Mais il reste encore beaucoup à faire. Nous poursuivons maintenant notre efforts de recherche et développer activement de nouveaux médicaments ainsi que des diagnostics pour aider les personnes atteintes de mutations DDX3X, non seulement dans le lymphome, mais aussi dans d’autres cancers courants”.

Le premier auteur, AtishKizhakeyil, doctorant à LKC Medicine, a déclaré: “Auparavant, le rôle exact du gène DDX3X dans la progression du lymphome était moins connu. Je crois que nos découvertes sur la perte de fonction de DDX3X aideraient à améliorer les résultats du traitement des patients atteints de lymphome avec altération DDX3X”. “En savoir plus sur ce gène et sur les changements spécifiques que les mutations DDX3X conduisent à l’agressivité et à la chimiorésistance dans les sous-types de lymphome nous aidera à affiner les traitements, qui fourniraient à ces patients avec le gène muté le meilleures chances de survie”, a déclaré quant à lui le Professeur Dermot Kelleher, doyen de la Faculté de médecine de l’Université de la Colombie-Britannique à Vancouver, Canada, qui n’a pas participé à l’étude.

Impacts et perspectives

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Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, ces résultats permettent d’espérer que de nouveaux et meilleurs médicaments pourraient être développés pour bloquer l’activité STAT et donc améliorer les chances de survie des patients atteints de lymphome non hodgkinien avec des mutations DDX3X. Les cliniciens pourraient à l’avenir être en mesure de rechercher de telles mutations afin d’avoir une meilleure mesure des résultats de la chimiothérapie pour les patients atteints d’un lymphome non hodgkinien.

Le professeur adjoint Navins a déclaré : “Maintenant que nous savons que les mutations DDX3X sont ce qui rend certaines cellules cancéreuses difficiles à tuer avec la chimiothérapie, il est possible d’identifier les patients présentant de telles mutations grâce à des tests de laboratoire avant le début du traitement. Une identification précoce permettra aux cliniciens de mieux comprendre les résultats de la chimiothérapie générale pour ce groupe de patients atteints de cancer et leur permettra d’offrir une thérapie personnalisée dès le départ, en gagnant un temps précieux qui serait autrement consacré à une chimiothérapie futile”.

Voir la publication

Kizhakeyil, A., Zaini, N.B.M., Poh, Z.S. et al. DDX3X loss is an adverse prognostic marker in diffuse large B-cell lymphoma and is associated with chemoresistance in aggressive non-Hodgkin lymphoma subtypes. Mol Cancer 20, 134 (2021).

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