Les hormones ne sont pas les seuls moteurs des disparités sexuelles en matière de santé cardiaque

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Les disparités entre les sexes dans l’homéostasie cardiaque et les maladies cardiaques sont bien documentées, avec des différences attribuées aux actions des hormones sexuelles. Cependant, des études ont indiqué que les chromosomes sexuels agissent en dehors des gonades pour fonctionner sans la médiation des hormones gonadiques. Des chercheurs ont effectué un profilage transcriptionnel et protéomique et ont trouvé des différences entre les cœurs de souris mâles et femelles.


Ces cellules cardiaques d’une souris femelle produisent plus de protéine A1BG (rouge) que les cellules cardiaques mâles, indiquant peut-être des pistes pour de futures interventions contre les maladies cardiaques. Crédit image: Wei Shi (Université de Caroline du Nord à Chapel Hill).

Souvent, lorsqu’il s’agit de maladie, les sexes ne sont pas égaux. La démence, les maladies rénales chroniques et de nombreuses autres affections affectent de manière disproportionnée un sexe ou un autre. Les maladies cardiaques sont un cas complexe: les hommes sont plus susceptibles de souffrir de crises cardiaques à un plus jeune âge ; les femmes qui souffrent de crises cardiaques ont plus de difficulté à récupérer.

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Les hormones sexuelles peuvent aider à expliquer les différences de santé cardiaque. “Cela est très bien établi”, déclare le généticien Frank Conlon du McAllister Heart Institute de la faculté de médecine de l’Université de Caroline du Nord.  Mais maintenant, Conlon, avec des collègues dont Ileana Cristea de l’Université de Princeton dans le New Jersey, a découvert un autre facteur: les gènes sur les chromosomes sexuels eux-mêmes. Les résultats, publiés ce mois-ci dans Developmental Cell, pourraient un jour conduire à de nouveaux outils pour traiter les maladies cardiaques. Chez l’homme, les maladies cardiaques sont enracinées dans des facteurs d’interaction complexes, y compris la génétique. “Même si vous tenez compte des disparités économiques et des différences culturelles, il existe certains antécédents génétiques qui sont prédisposés”, explique Conlon.

Pour tenir compte de cette diversité génétique sous-jacente, son équipe a recherché les différences sexuelles dans les niveaux de protéines dans les cœurs de souris adultes à travers une gamme extrêmement diversifiée de souches de souris. Ils ont identifié 1 379 protéines qui différaient en abondance selon le sexe, dont certaines déjà liées à une maladie cardiaque chez les hommes ou les femmes. Pour certaines de ces protéines, cependant, le biais sexuel a basculé entre les souches de souris, une découverte qui démontre en outre que le fond génétique doit être pris en compte lors du dépistage ou du traitement des maladies cardiaques, explique Conlon.

Une protéine connue sous le nom d’A1BG s’est distinguée par ses niveaux particulièrement élevés dans le cœur des femmes. Grâce à d’autres expérimentations, l’équipe a appris que cette protéine, dont la fonction n’est pas tout à fait claire, était essentielle à la fonction cardiaque normale chez les souris femelles, mais relativement consommable chez les mâles. L’équipe a également découvert que, dans la plupart des cas, la quantité d’une protéine particulière n’était pas en corrélation avec la quantité de son ARN correspondant, ce qui suggère que les mécanismes moléculaires qui se produisent après la transcription de l’ARN, tels que la dégradation des protéines, peuvent contribuer aux différences hommes-femmes. en santé cardiaque.

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Pour identifier les causes sous-jacentes de ces disparités dans l’abondance des protéines, les chercheurs ont dû démêler les effets des hormones sexuelles de tout effet possible des gènes sur les chromosomes sexuels eux-mêmes. Ils ont élevé quatre groupes de souris, chacun avec des génotypes distinctifs. Un groupe de souris avait des ovaires et deux chromosomes X. Un autre avait deux chromosomes X mais des testicules, le résultat de l’insertion d’un gène producteur de testicules dans un chromosome non sexuel. Les deux derniers groupes contenaient tous deux un chromosome X et un chromosome Y, mais, grâce à la manipulation de ce même gène, l’un avait des testicules et l’autre des ovaires.

L’équipe a lié les niveaux de plus de 500 protéines à la présence de testicules par rapport aux ovaires. L’abondance de 159 autres protéines, cependant, différait selon que la souris portait des chromosomes XX ou XY, ce qui confirme que les gènes des chromosomes sexuels jouent un rôle dans les niveaux de protéines cardiaques. Ensuite, en étudiant les niveaux de protéines dans le cœur d’embryons de souris en développement, les chercheurs ont découvert que les différences entre les sexes dans les niveaux de protéines existaient même avant la formation des organes sexuels, une preuve supplémentaire que les hormones ne sont pas le seul facteur déterminant.

Dans une autre expérience, l’équipe a découvert que la grande majorité des gènes qui codent pour ces protéines sexuellement disparates ne se trouvent pas eux-mêmes sur les chromosomes sexuels. L’hypothèse de travail de l’équipe, dit Conlon, est qu’un ou plusieurs gènes du chromosome X peuvent contrôler d’une manière ou d’une autre l’abondance de ces autres protéines. Quelle que soit la cause, l’effet dépend de la dose: deux chromosomes X ont un impact plus important qu’un sur les niveaux de protéines.

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Cet article apporte une contribution importante, selon la biologiste moléculaire Leslie Leinwand de l’Université du Colorado Boulder, qui a passé un quart de siècle à explorer les différences entre les sexes dans le cœur. “Ils font une distinction entre les hormones sexuelles et les chromosomes sexuels, et cette distinction n’est pas souvent prise en compte”.

Cette recherche est «révolutionnaire» car elle va au-delà du dogme selon lequel les hormones sexuelles provoquent des disparités sexuelles dans les maladies cardiaques, déclare Jose Pinto du Florida State University College of Medicine, un biophysicien et biochimiste musculaire qui étudie la régulation du muscle cardiaque. “L’implication majeure”, dit-il, “est que nous, en tant qu’investigateurs, devrons réfléchir à deux fois lors de la conception d’études pour examiner la différence entre les sexes, et pas seulement pour les maladies cardiaques, mais pour n’importe quelle maladie”.

En effet, l’équipe de Conlon teste maintenant si les gènes sur les chromosomes sexuels peuvent également déclencher des disparités sexuelles dans d’autres maladies. Il s’attend à ce que les résultats “se traduisent à d’autres systèmes d’organes”. Ils recherchent également les gènes spécifiques sur le chromosome X qui provoquent ces différents niveaux de protéines. La découverte de ces gènes pourrait finalement indiquer des options de traitement adaptées au sexe.

Leinwand convient que les applications thérapeutiques sont une possibilité. “Quand les gens parlent d’approches de médecine personnalisée”, ajoute-t-elle, “je pense que le sexe biologique est l’un des plus importants auxquels il faut s’attaquer”.

Voir la publication

Wei Shi et al. “Cardiac proteomics reveals sex chromosome-dependent differences between males and females that arise prior to gonad formation”, Developmental cell, Volume 56, Issue 21, Pages 3019-3034.e7, 8 November 2021, ISSN 1534-5807

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