Les cellules immunitaires voyous liées à la leucémie sont un moteur clé des maladies auto-immunes.

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Les cellules immunitaires voyous sont un contributeur majeur aux maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et l’anémie aplasique.

Une cellule T tueuse (au centre) chassant une cellule cible. © Galerie d’images du NIH.


Selon une nouvelle étude du Garvan Institute of Medical Research, des variants génétiques associés à la leucémie peuvent produire des cellules immunitaires «voyous» qui provoquent des maladies auto-immunes.

Les scientifiques avaient précédemment remarqué que les patients atteints de leucémie étaient également susceptibles de développer une maladie auto-immune, comme la polyarthrite rhumatoïde ou l’anémie aplasique. La recherche sur ce lien a révélé que les cellules immunitaires appelées cellules T tueuses – responsables de la destruction des cellules nocives et des agents pathogènes – étaient un acteur clé.

Cette nouvelle recherche donne un aperçu du rôle que jouent ces lymphocytes T tueurs dans la leucémie et les maladies auto-immunes. Les variations génétiques affectant une protéine qui contrôle la croissance des lymphocytes T tueurs peuvent les rendre voyous, ont découvert les chercheurs.

«Nous avons montré que ces lymphocytes T voyous tueurs sont à l’origine de l’auto-immunité. Ils sont probablement l’un des types de cellules qui contribuent le plus directement aux maladies auto-immunes», explique le Dr Etienne Masle-Farquhar, chercheur postdoctoral dans les laboratoires d’immunogénomique et de médecine génomique de Garvan.

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“Notre recherche réduit également quelques voies qui pourraient être utiles pour cibler ces cellules pour de futurs traitements”, dit-il.

Les résultats sont publiés dans la revue Immunity.

Les cancers peuvent se développer lorsque les cellules tumorales ne sont pas identifiées ou détruites par le système immunitaire. Les maladies auto-immunes surviennent lorsque le système immunitaire attaque les propres cellules du corps, les confondant avec des cellules nocives ou étrangères.

«Nous savions que les personnes atteintes de diverses maladies auto-immunes acquièrent ces cellules T tueuses au fil du temps, mais aussi que l’inflammation peut provoquer la prolifération et le développement de mutations des cellules immunitaires. Nous avons cherché à découvrir si les cellules T voyous étaient à l’origine de ces maladies auto-immunes, ou simplement associées à celles-ci», explique le Dr Masle-Farquhar.

Les chercheurs ont utilisé de nouvelles méthodes de dépistage à haute résolution pour examiner le sang d’enfants atteints de maladies auto-immunes héréditaires rares.

Ils ont ensuite utilisé une technique appelée CRISPR/Cas9, un outil d’édition du génome, dans des modèles de souris, pour découvrir ce qui se passe lorsque la protéine STAT3 est génétiquement modifiée.

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STAT3 se trouve dans tout le corps et est essentiel pour diverses fonctions cellulaires, y compris le contrôle des cellules B et des cellules T du système immunitaire.

L’équipe a découvert que si ces protéines sont altérées, elles peuvent provoquer une croissance incontrôlée des cellules T tueuses, ce qui entraîne une hypertrophie des cellules qui contournent les points de contrôle immunitaires pour attaquer les propres cellules du corps.

De plus, même seulement 1 à 2 % des lymphocytes T d’une personne qui deviennent incontrôlables pourraient provoquer une maladie auto-immune.

«Il n’a jamais été clair quel est le lien entre la leucémie et les maladies auto-immunes – si la protéine STAT3 altérée est à l’origine de la maladie, ou si les cellules leucémiques se divisent et acquièrent cette mutation juste comme un sous-produit. C’est une véritable question de poule et d’œuf, que les travaux du Dr Masle-Farquhar ont pu résoudre», déclare le professeur Chris Goodnow, chef du laboratoire d’immunogénomique et président de la Fondation Bill et Patricia Ritchie à Garvan.

“Cela donne de très bonnes fissures dans la face de charbon où nous pourrions faire mieux en termes d’arrêt de ces maladies, qui mettent parfois la vie en danger”, dit-il.

Les applications futures pourraient inclure un meilleur ciblage des médicaments, comme les inhibiteurs de JAK déjà approuvés par le TGA, sur la base de la présence de ces mutations. «Nous pouvons maintenant aller chercher des cellules T avec des variations STAT3. C’est un grand pas en avant pour définir qui est le méchant», déclare le professeur Goodnow.

L’étude a également identifié deux systèmes de récepteurs spécifiques – des moyens pour les cellules de se parler – qui sont liés au stress.

«Une partie de ce qui pousse ces cellules voyous à se développer en tant que cellules T tueuses est les voies de détection du stress. Il y a beaucoup de corrélation entre le stress, les dommages et le vieillissement. Nous avons maintenant des preuves tangibles de la façon dont cela est lié à l’auto-immunité», déclare le professeur Goodnow.

Les recherches de l’équipe pourraient aider à développer des technologies de dépistage que les cliniciens pourraient utiliser pour séquencer le génome complet de chaque cellule d’un échantillon de sang, afin d’identifier les cellules susceptibles de devenir voyous et de provoquer des maladies.

Une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer si les lymphocytes T voyous tueurs sont impliqués dans toutes les maladies auto-immunes, et quelle proportion de personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladies auto-immunes ont des cellules voyous et des variations de STAT3.

Voir la publication

Etienne Masle-Farquhar et al., STAT3 gain-of-function mutations connect leukemia with autoimmune disease by pathological dysregulation and accumulation of NKG2Dhi CD8+ T cells, Immunity, November 28, 2022. DOI : 10.1016/j.immuni.2022.11.001
Résumé : L’association entre le cancer et les maladies auto-immunes est inexpliquée, illustrée par la leucémie lymphocytaire à grands granules de cellules T (T-LGL) où les mutations somatiques de gain de fonction (GOF) STAT3 sont en corrélation avec l’auto-immunité coexistante. Pour déterminer si ces mutations sont la cause ou la conséquence des expansions clonales des lymphocytes T CD8+ et de l’auto-immunité, nous avons analysé des patients et des souris présentant des mutations germinales STAT3 GOF. Les mutations STAT3 GOF ont conduit à l’accumulation de clones de lymphocytes T CD8+ effecteurs exprimant fortement NKG2D, le récepteur des molécules liées au CMH de classe I induites par le stress. Ce sous-ensemble exprimait également des gènes pour les granzymes, la perforine, l’interféron-γ et Ccl5/Rantes et nécessitait NKG2D et le récepteur IL-15/IL-2 IL2RB pour une accumulation maximale. Le STAT3 GOF restreint aux leucocytes était suffisant et les cellules T CD8+ étaient essentielles pour la pathologie létale chez la souris. Ces résultats démontrent que les mutations STAT3 GOF provoquent une accumulation oligoclonale des lymphocytes T CD8+ effecteurs et que ces cellules voyous contribuent à la pathologie auto-immune, soutenant l’hypothèse que les mutations somatiques dans les gènes moteurs de la leucémie/lymphome contribuent à la maladie auto-immune.

Financement : Cette recherche a été soutenue par des subventions de recherche du National Health and Medical Research Council (NHMRC) et par la Fondation Bill et Patricia Ritchie. Le Dr Masle-Farquhar est conférencier conjoint à l’UNSW Sydney. Le professeur Goodnow est président de la Fondation Bill et Patricia Ritchie; boursier du NHMRC Australie ; et professeur conjoint et directeur du Cellular Genomics Futures Institute, UNSW Sydney. Il est l’ancien directeur exécutif de l’Institut Garvan.

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