Physiopathologie et séquelles neurologiques du neuropaludisme

Le neuropaludisme cérébral, résulte d’une infection à Plasmodium falciparum et a un taux de mortalité élevé. Les survivants du neuropaludisme peuvent conserver des séquelles de neuropaludisme à vie, y compris des convulsions et des déficits neurocognitifs affectant profondément leur qualité de vie. Comme le parasite Plasmodium ne pénètre pas dans le cerveau, mais réside à l’intérieur des érythrocytes et est confiné à la lumière du système vasculaire cérébral, la neuropathogenèse conduisant à ces séquelles neurologiques n’est pas claire et sous-étudiée. Fait intéressant, la pathologie du neuropaludisme post-mortem diffère selon les régions du cerveau, comme l’apparition de points hémorragiques dans la matière blanche par rapport à la matière grise. Divers facteurs liés à l’hôte et au parasite contribuent au risque de neuropaludisme, notamment l’exposition à un jeune âge, la génétique liée au parasite et à l’hôte, la séquestration du parasite et l’étendue des réponses inflammatoires de l’hôte. Jusqu’à présent, plusieurs traitements d’appoint proposés n’ont pas été couronnés de succès dans le traitement du neuropaludisme, mais sont très nécessaires. La neuropathogenèse du neuropaludisme spécifique à la région entraînant des séquelles neurologiques est intrigante, mais pas suffisamment abordée dans la recherche. Une plus grande attention à cela pourrait conduire au développement de traitements d’appoint efficaces pour traiter les séquelles neurologiques du neuropaludisme.

Source : Schiess, N., Villabona-Rueda, A., Cottier, K.E. et al. Pathophysiology and neurologic sequelae of cerebral malaria. Malar J 19, 266 (2020). DOI: 10.1186/s12936-020-03336-z

Le paludisme est transmis par la piqûre de moustiques anophèles femelles infectés par Plasmodium. Elle reste l’une des maladies à transmission vectorielle les plus courantes, entraînant une morbidité et une mortalité élevées. Bien qu’il existe plusieurs espèces de Plasmodium susceptibles de provoquer des maladies, Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax sont les deux principales espèces responsables de la plupart des complications chez l’homme, P. vivax étant plus répandu dans les pays d’Asie du Sud-Est et en Inde [1,2,3]. En 2018, il y avait environ 228 millions de cas de paludisme dans le monde, entraînant 405 000 décès [1]. Parmi ces décès, 67 % (272 000) concernaient des enfants de moins de 5 ans [1]. De multiples complications peuvent survenir à la suite d’une infection à P. falciparum, le neuropaludisme entraînant certains des taux de mortalité les plus élevés [1,4,5]. De plus, les patients qui survivent au neuropaludisme peuvent rester avec des séquelles post-neuropaludisme à vie, en particulier des déficits neurologiques, affectant la qualité de vie [6].

Le paludisme grave, dû à une infection à P. falciparum, se présente différemment chez les enfants que chez les adultes, notamment en ce qui concerne l’apparition de neuropaludisme. Alors que la mortalité pédiatrique du neuropaludisme serait inférieure à la mortalité adulte, le neuropaludisme pédiatrique est associée à un taux plus élevé de convulsions et de déficits neurocognitifs post-neuropaludisme [7, 8]. Ces écarts dans la présentation du neuropaludisme peuvent survenir en raison de différences dans le cerveau immature, y compris des différences dans les réponses de l’hôte du système vasculaire cérébral dans différentes régions du cerveau à la séquestration et à l’ampleur de l’inflammation. Cette revue se concentre sur les mécanismes immunopathophysiologiques sous-jacents du paludisme pédiatrique à P. falciparum et les séquelles neurologiques subséquentes, comme on le voit en Afrique subsaharienne.

Susceptibilité et résistance génétiques de l’hôte

Étant donné que plus d’un million d’enfants par an mouraient de P. falciparum rien qu’en Afrique avant le XXIe siècle [4], le paludisme est, d’un point de vue génétique, le moteur de l’évolution entraînant des maladies érythrocytaires génétiques telles que la drépanocytose. , thalassémie et déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Ceci est étayé par les observations selon lesquelles, malgré la mortalité homozygote, l’allèle HbS a une prévalence élevée dans les zones d’endémie palustre ainsi que par l’observation que des mutations génétiques indépendantes se sont développées dans différentes populations ethniques et géographiques [9]. D’autres facteurs génétiques de l’hôte contribuant à la susceptibilité au neuropaludisme comprennent des facteurs inflammatoires et des régions régulatrices, telles que les variants du récepteur de l’interféron de type 1 au Malawi [10], IL17 au Nigeria et IL4 et IL22 dans les populations du Mali [11,12]. En outre, des rapports antérieurs ont montré un rôle pour les variantes Kilifi d’adhésion intercellulaire moléculaire -1 (ICAM-1) dans neuropaludisme [13].

Une étude récente à Kilifi, au Kenya, a identifié 15 gènes associés à une augmentation du paludisme pédiatrique [14], et une étude indienne a identifié des polymorphismes du TNF [15]. En outre, des études épidémiologiques ont rapporté une association des résultats des infections paludéennes avec l’âge et l’exposition antérieure à des modifications épigénétiques [16,17,18,19]. Cela découle d’une découverte récente selon laquelle la production des métabolites du cycle de l’acide citrique, le succinate et le fumarate, augmentait pendant le paludisme grave, y compris le neuropaludisme. Ces métabolites peuvent servir de modulateurs d’enzymes épigénétiques, telles que les histones et les ADN déméthylases [20]. Il est de plus en plus évident que les infections parasitaires récurrentes, en invoquant l’hyperréactivité de la stimulation du ligand des récepteurs de type Toll (TLR), peuvent entraîner des modifications épigénétiques avec des phénotypes résistants au paludisme [21]. En effet, ces modifications épigénétiques ont été rapportées chez des enfants kenyans infectés par Plasmodium [16].

Les co-infections chez les patients pédiatriques neuropaludiques, comme le VIH, sont considérées comme des facteurs de risque indépendants de décès. Des études d’autopsie ont démontré une multiplication par deux des monocytes et des plaquettes intravasculaires chez les enfants infectés par le VIH décédés de neuropaludisme [22]. De plus, une présence accrue de lymphocytes T a été observée dans les cerveaux des patients neuropaludiques avec une co-infection par le VIH [23,24]. Il est probable que chez les patients co-infectés, la dérégulation immunitaire associée au VIH amplifie davantage les dommages pathologiques de neuropaludisme, entraînant une augmentation de l’afflux de lymphocytes T dans le cerveau [22,24,25]. Pris ensemble, divers facteurs de l’hôte contribuent à la sensibilité au paludisme grave et, bien qu’il existe des différences entre les régions, les facteurs associés à de fortes réponses immunitaires de l’hôte semblent essentiels.

Caractéristiques cliniques

Le neuropaludisme est la complication neurologique la plus sévère de l’infection à P. falciparum et est un syndrome clinique caractérisé par une altération de la conscience, le coma étant la manifestation la plus sévère [26]. Les caractéristiques cliniques du paludisme pédiatrique, y compris le neuropaludisme, impliquent une fièvre diurne récurrente, qui est produite après la libération du parasite lors de la rupture des globules rouges infectés par Plasmodium (PRBC), secondaire à la réplication asexuée et à la libération de cytokines [9,27]. Les patients atteints d’infection aiguë peuvent présenter une encéphalopathie neuropaludisme diffuse, un coma évolutif rapide et/ou des convulsions sans retour à la conscience. Dans certains cas, des signes neurologiques focaux sont présents [28]. Aux stades terminaux de la maladie, les enfants présentent souvent des signes de dysfonctionnement du tronc cérébral, tels que des réflexes pupillaires et cornéens anormaux, un regard dysconjugué et des schémas respiratoires irréguliers [28,29,30,31,32].

Bien que certaines séquelles, telles que la cécité corticale, s’améliorent avec le temps, les évaluations de suivi clinique à long terme chez les survivants pédiatriques de neuropaludisme ont montré une persistance élevée des séquelles neurologiques, y compris l’hémiplégie, l’ataxie, la parésie, les troubles convulsifs, les déficits du langage, les troubles du comportement, les troubles cérébraux graves. paralysie et troubles cognitifs [28,29,32,33]. Ces séquelles neurologiques peuvent entraîner une altération de la qualité de vie et une perte d’années de vie corrigées de l’incapacité. Les facteurs sous-jacents exacts qui jouent un rôle dans la neuropathogenèse conduisant à de mauvais résultats neurologiques chez les enfants ne sont pas clairs. Cependant, les résultats de l’autopsie ont établi que la séquestration intravasculaire des globules rouges infectés par Plasmodium est associée à des lésions périvasculaires, notamment des lésions axonales, une perte de myéline et une rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) [34], comme le montre la Fig.1. Comment exactement la séquestration conduit à la rupture de BBB n’est pas claire.

Comme discuté plus tard, la séquestration associée aux facteurs solubles de Plasmodium peut avoir des effets à la fois directs et indirects sur l’intégrité de la BHE, qui peuvent être amplifiés par la tempête de cytokines et l’afflux de facteurs plasmatiques, y compris l’albumine, qui sont toxiques pour les neurones. Fait intéressant, chez les patients pédiatriques africains, la séquestration se produirait dans le système vasculaire cérébral quelle que soit la région, mais la pathologie post-mortem a révélé différentes réponses vasculaires de l’hôte [34,35]. Une prédominance de multiples lésions ponctuées hémorragiques est observée dans les zones de la substance blanche et du corps calleux, mais non visible dans d’autres régions du cerveau, telles que la matière grise ou les ganglions de la base [35]. De plus, l’adulte neuropaludique à P. falciparum présente également une prédominance de lésions ponctuées de la substance blanche, comme le montrent la pathologie post-mortem et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) [36,37]. Pris ensemble, cela suggère que l’hétérogénéité phénotypique potentielle dans le système vasculaire local de l’hôte [38] qui peut attirer une séquestration différentielle des PRBC peut conduire à des réponses alternatives de l’hôte [39] (Figure 1).

La pathologie du paludisme cérébral se manifeste différemment dans la substance blanche et la substance grise du cerveau. Alors que les points hémorragiques sont abondants dans la substance blanche, ils ne sont pas évidents dans la substance grise. La vascularisation cérébrale dans ces zones cérébrales est différente, ce qui peut conduire à une fixation différentielle de PRBC – guidée par l’expression du gène var – de PfEMP1 et à l’activation résultante de voies de signalisation alternatives dans la vascularisation endothéliale cérébrale de ces régions. La libération de chimiokines et de cytokines de l’endothélium BBB enflammé vers le cerveau, en conjonction avec l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique qui permet l’entrée de substances plasmatiques neurotoxiques et de facteurs Plasmodium solubles dans le cerveau, conduit à l’activation astrogliale. Ceci, associé à un afflux de cellules immunitaires, provoque des dommages neurologiques responsables des séquelles neurologiques post-neuropaludisme.

Les critères de diagnostic cliniques de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour le neuropaludisme (P. falciparum sur frottis sanguin, coma et aucune autre cause connue de coma) [40], peuvent entraîner des erreurs de diagnostic. En utilisant ces critères, une étude d’autopsie menée au Malawi [35] a rapporté que 23 % des cas de neuropaludisme diagnostiqués cliniquement étaient, en fait, une pathologie entièrement différente. Cela a le potentiel de fausser les résultats des études cognitives post-neuropaludisme dans la mesure où certains enfants pourraient déjà avoir des problèmes neurocognitifs préexistants. Il a été démontré que l’examen du fond d’œil et le diagnostic de rétinopathie améliorent la spécificité du diagnostic clinique de neuropaludisme, bien que la rétinopathie semble être moins spécifique chez l’adulte [8,41,42].

La rétinopathie du neuropaludisme est une constellation de changements oculaires qui comprend un blanchiment rétinien, des hémorragies rétiniennes, des changements vasculaires et un œdème papillaire, ainsi qu’une expression accrue de la molécule d’adhésion cellulaire vasculaire-1 (VCAM-1) [41, 43, 44]. La sévérité de la rétinopathie palustre est également positivement corrélée à un risque accru de décès [41, 43, 44]. Même après la résolution de l’infection à Plasmodium, les symptômes neurologiques persistent chez près d’un quart des enfants atteints de neuropaludisme avec rétinopathie [28]. De plus, il a été constaté que les patients neuropaludiques sans rétinopathie avaient des conditions neurologiques préexistantes, ce qui permet par la suite la possibilité d’évaluations neurologiques post-neuropaludisme inexactes [8]. Malheureusement, tous les cliniciens n’ont pas accès aux fonduscopes, car ces instruments sont relativement coûteux pour le LIMC. Accès accru à des adaptations de fond d’œil abordables, par ex. l’utilisation de téléphones cellulaires adaptés en combinaison avec des algorithmes et une formation appropriés améliorera le diagnostic approprié de neuropaludisme et peut fournir des prédictions sur le risque de séquelles neurologiques.

L’accès à d’autres modalités d’imagerie non invasives, telles que l’IRM, est extrêmement limité dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Néanmoins, les études IRM ont permis de mieux comprendre la pathogenèse et la cause de décès des patients pédiatriques neuropaludiques subsahariens. Les résultats de l’IRM chez 120 enfants atteints de neuropaludisme positif à la rétinopathie ont démontré une augmentation du volume cérébral (50%) et des anomalies cérébrales en T2, suggérant une inflammation des ganglions de la base (84,2%), de la substance blanche (71,7%), du tronc cérébral, du thalamus (40%), corps calleux (49,2%) et cervelet (49,2%) œdème vasogène, par opposition à cytotoxique. Des micro-hémorragies et une séquestration de parasites se sont produites dans les mêmes régions de substance blanche. Les résultats de l’imagerie pondérée en diffusion sont cohérents avec les micro-hémorragies et la séquestration parasitaire co-occurrentes dans les régions de la substance blanche avec congestion vasculaire [45]. Ces différences régionales dans les résultats de l’IRM suggèrent des différences potentielles dans la vascularisation de l’hôte entre ces régions de matière blanche et grise (Fig.1).

Les résultats de l’IRM qui ont été associés à des résultats de MC faibles à mortels comprennent des signes de pression intracrânienne élevée, un œdème cérébral, une diminution du volume de liquide céphalo-rachidien (LCR), une atteinte cérébrale postérieure, des lésions de la substance grise thalamique et supratentorielle et des zones inégales d’atteinte lobulaire [31,45]. Des études IRM ont également démontré un lien clair entre l’œdème cérébral, la profondeur du coma et l’augmentation de la mortalité [30].

Neuropathogenèse du paludisme cérébral

La pathogenèse du neuropaludisme est multiforme et, jusqu’à récemment, a été compliquée par l’hétérogénéité de la maladie, des classifications de cas cliniques souvent inexactes et un manque d’études cliniques prospectives à grande échelle [35]. Bien que déjà adoptée par certains groupes ayant accès à la copie du fond d’œil, une utilisation standard globale de la rétinopathie palustre comme critère d’inclusion pour les études entraînera probablement un suivi plus précis pour évaluer les séquelles tardives de le neuropaludisme. L’énigme de la neuropathogenèse du neuropaludisme et du coma qui en résulte a confondu les scientifiques pendant des décennies, car l’agent pathogène lui-même, résidant à l’intérieur des PRBC, ne pénètre pas directement ou physiquement dans le système nerveux central (SNC) en raison de la BHE, mais reste à l’intérieur de la lumière vasculaire (Fig.1). Pourtant, des symptômes neurologiques graves, y compris le coma, sont une caractéristique de le neuropaludisme et des preuves pathologiques de lésions neuronales ont également été démontrées par des niveaux élevés de tau dans le LCR des enfants atteints de neuropaludisme [46]. Cela met en évidence le rôle vital de l’endothélium BBB dans le neuropaludisme, car le BBB est à l’interface de la séquestration intravasculaire PRBC et des dommages neuronaux sous-jacents (Fig.1).

Deux théories principales (1) l’« hypothèse mécanique » et (2) l’hypothèse de la « tempête de cytokines » fournissent une explication sous-jacente à la neuropathogenèse du neuropaludisme. L’hypothèse mécanique est basée sur la contribution de la séquestration intravasculaire des PRBC qui entraîne de multiples conséquences, dont la congestion vasculaire, l’hypoperfusion et l’hypoxie localisée [47,48]. De plus, les différences de débit sanguin local peuvent contribuer à l’augmentation de la pression intracrânienne dans le neuropaludisme et aux différences lobulaires. Cela peut être dû soit à des différences d’apport vasculaire, par ex. lobe occipital via l’artère cérébrale postérieure par rapport aux autres lobes via le cercle de Willis, en raison de la séquestration des PRBC ou en raison d’une combinaison de ces facteurs. Ensemble, ces facteurs conduisent finalement à une rupture de la BHE, à un œdème cérébral et à un état pro-thrombotique [49,50,51]. La protéine-1 de la membrane érythrocytaire de P. falciparum codée par le parasite (PfEMP-1) est exprimée sur les surfaces PRBC et interagit avec les récepteurs de l’hôte.

PfEMP-1 est conçu pour sauver les PRBC de la clairance par la rate et est responsable de la séquestration intravasculaire des PRBC. PfEMP-1 est codé par un gène variable (gène var) et, selon le gène var exprimé, interagit avec divers récepteurs d’adhérence de l’hôte, tels que ICAM-1, EPCR et CD36 [52,53,54,55]. La liaison de PRBC exprimant le différentiel PfEMP-1, tel que codé par la famille de gènes var, à son récepteur respectif conduit à la signalisation de l’hôte en aval, y compris l’activation des voies inflammatoires et coagulantes, conduisant finalement à la perte de l’intégrité de la BBB et à l’encéphalopathie (Fig.1). De plus, comme évalué dans des expériences in vitro avec des cellules endothéliales cérébrales, la réactivité endothéliale différentielle de l’hôte peut affecter le développement du neuropaludisme chez les patients [56]. Les données post-mortem, les modèles animaux de neuropaludisme et les données in vitro démontrent que la séquestration des PRBC est corrélée à l’activation vasculaire cérébrale. Ceci est démontré par la présence de gros noyaux vésiculaires, la destruction endothéliale, l’activation du facteur de transcription NF-κB, l’expression accrue de molécules d’adhésion cellulaire, telles que ICAM-1, VCAM-1, la sélectine E, la libération de cytokines et la dégradation de BBB [35,57,58,59,60,61,62]. Les dommages endothéliaux dans le neuropaludisme sont également démontrés par des modifications du glycocalix endothélial lors de l’exposition au PRBC, à la fois in vitro [63] et in vivo dans le neuropaludisme humain [64] et le neuropaludisme expérimental murin [65] et la libération de vésicules endothéliales dans le circulation [66].

Bien que plusieurs études corrèlent le degré de séquestration des PRBC dans le cerveau à une sévérité accrue de le neuropaludisme [34,67,68], la mesure dans laquelle cela est corrélé aux symptômes cliniques, au développement du coma et à la mortalité dans le neuropaludisme est débattue [69]. Par conséquent, comme le propose «l’hypothèse de la tempête de cytokines (orage cytokinique)», l’inflammation périphérique, l’activation des neutrophiles [60] et l’augmentation de la circulation de plusieurs cytokines sériques telles que le TNF, l’IFNγ et l’IL-2, l’IL-6, l’IL-8 et l’IL-10 contribuent à la pathogenèse du neuropaludisme [12,70]. Par rapport aux patients atteints de paludisme non compliqué, l’IL-6 circulant, la MCP-1 et l’expression endothéliale vasculaire de CD61 sont régulées à la hausse [56]. L’augmentation des marqueurs inflammatoires indique à la fois une inflammation des cellules immunitaires et endothéliales et est associée à la séquestration des PRBC [57,61]. Des niveaux accrus de protéines plasmatiques solubles des neutrophiles et une chimiotaxie altérée des neutrophiles ont été trouvés dans les neuropaludismes pédiatriques avec rétinopathie [60], indiquant une activation des neutrophiles. Ces neutrophiles activés peuvent, comme les monocytes localisés intravasculaires [22], contribuer à l’activation vasculaire.

De plus, les cellules T CD8 ont été trouvées associées au système vasculaire cérébral, à la fois intravasculaire et périvasculaire et à la lame basale endothéliale où elles peuvent contribuer à l’activation vasculaire cérébrale, à la fois dans les études humaines et murines. Des études sur le neuropaludisme expérimental murin ont indiqué que les cellules T qui ont transmigré plus loin dans le neuropile peuvent endommager les neurones par la libération de Granzyme B et/ou de perforine [71,72]. À l’heure actuelle, il n’est pas clair si les cellules CD8+T envahissent préférentiellement des régions cérébrales spécifiques de la matière blanche ou de la matière grise. Des mécanismes supplémentaires par lesquels des dommages neuronaux se produisent peuvent impliquer des caspases dans certains neurones, comme le montre le neuropaludisme humain [73]. L’intégrité vasculaire et la transmigration lymphocytaire peuvent également être affectées par des altérations sphingolipidiques. Par exemple, les agents thérapeutiques bloquant la sphingosine-1-phosphate (S1P), tels que le FTY720, ont diminué le trafic lymphocytaire dans le cerveau et abaissé les niveaux périphériques d’IFNγ [74]. Toutes les études n’ont pas trouvé de relation entre les cytokines périphériques et l’œdème cérébral dans le neuropaludisme [75].

Pris ensemble, la séquestration et l’inflammation, associées à une élévation des facteurs de coagulation et à des altérations des métabolites sanguins, contribuent toutes à la neuropathogenèse du neuropaludisme [46,70,76,77,78,79,80,81], qui peut survenir dans une région- manière spécifique, par exemple matière blanche ou matière grise. Indépendamment de l’hypothèse de neuropaludisme médiée par la tempête de cytokines ou la séquestration, les effets de l’activation endothéliale peuvent être observés progressivement même dans les présentations subcliniques de la parasitémie, comme l’indiquent les taux sériques élevés de facteur von Willebrand (VWF), ICAM-1 soluble et non VCAM-1 soluble [82,83]. Cela signifie l’importance primordiale de la contribution de l’endothélium BBB dans la pathogenèse du neuropaludisme et bien que la relation exacte entre l’œdème cérébral et l’inflammation périphérique n’ait pas encore été complètement élucidée, il est probable qu’ils soient également corrélés avec les processus de réparation des cellules souches neurales en aval.

Neuro-séquelles post-neuropaludisme et mécanismes potentiels

Après le neuropaludisme, des séquelles neurologiques persistantes, notamment des troubles cognitifs, des capacités motrices, de la coordination visuelle, des convulsions et un trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention, surviennent chez jusqu’à 25 % des survivants pédiatriques [28,33,84,85,86]. Le risque le plus élevé de déficits du développement moteur, du langage et social concernait les enfants de moins de 5 ans [87]. Entre 3 et 6 mois après l’infection, les déficits cognitifs spécifiques à la mémoire de travail peuvent s’intensifier, le développement du langage étant le plus systématiquement affecté chez les survivants pédiatriques [7,32,88,89]. Les troubles cognitifs, y compris la mémoire et l’attention, peuvent persister jusqu’à neuf ans après les épisodes de neuropaludisme [84,85]. Dix pour cent des survivants pédiatriques de neuropaludisme dans une étude avaient au moins une séquelle de santé mentale avec un début allant de six à douze mois après l’infection et une médiane de 21 mois de suivi.

Les trois principaux troubles de santé mentale de ce groupe étaient le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité, le trouble des conduites et le trouble oppositionnel avec provocation [90]. Après le neuropaludisme, des patients présentant des comportements extériorisés accrus (c’est-à-dire une mauvaise attention et de l’agressivité) ont également été signalés [87,91]. Cependant, l’évaluation précise des séquelles neurologiques peut être difficile. La plupart des études réalisées jusqu’à présent sur les séquelles à long terme de la MC ont utilisé la définition clinique de 2000 de l’OMS [7,84,85,88,91,92]. Cela pourrait signifier qu’une partie de ces enfants n’avaient pas de véritable neuropaludisme, ou une autre condition infectieuse sous-jacente également. Cela ouvre la possibilité que des enfants aient été inclus qui avaient déjà des conditions neurocognitives préexistantes ou que cela était dû à la co-infection et non au neuropaludisme. Quoi qu’il en soit, la présence de séquelles neurologiques chez les enfants positifs et négatifs à la rétinopathie a été bien documentée [29].

Les enfants sans rétinopathie présentent un schéma clinique et une présentation différents. Bien que les patients positifs pour la rétinopathie présentent plus d’anomalies à l’IRM dans une variété de régions cérébrales différentes, le pourcentage de patients présentant des séquelles neurologiques est similaire [30]. La mortalité plus faible chez les patients sans la rétinopathie peut être due à la présence de co-infections potentiellement protectrices, faussant les réponses immunitaires [30,45,93]. Il est intéressant de noter que diverses régions du cerveau semblent être différemment affectées. En raison de la diversité des cohortes d’études dans les différents pays et des méthodologies d’évaluation, ces études ne peuvent pas être directement comparées pour l’évaluation comportementale. Cependant, il est clair qu’à la suite d’infections compliquées à Plasmodium, il existe dans de nombreux cas un certain degré de difficultés comportementales qui satisfont aux critères de diagnostic d’un trouble de santé mentale.

Les convulsions sont fréquentes chez les enfants atteints de neuropaludisme et, comme conséquence à long terme, des troubles convulsifs soutenus, souvent réfractaires à au moins un médicament antiépileptique, peuvent se développer, même des mois après un épisode de neuropaludisme [28,29,33,84,85,94,95,96]. La présence de convulsions pourrait contribuer au développement d’autres séquelles neurologiques post-neuropaludisme, y compris des retards de développement [7,28]. En particulier, les crises aiguës pendant les épisodes de neuropaludisme étaient un indicateur de troubles du développement futurs soulevant la question de savoir si les crises aiguës pouvaient favoriser l’épileptogenèse et un risque accru d’épilepsie chronique [28,89,93].

L’élucidation des mécanismes sous-jacents au développement des troubles du comportement dans le neuropaludisme est un défi, d’autant plus que les comportements humains complexes sont difficiles à récapituler dans des modèles animaux. Il existe plusieurs modèles animaux qui sont utilisés pour étudier la pathogenèse de neuropaludisme, mais l’utilisation de modèles de primates pose des problèmes éthiques [97,98] et ceux-ci sont très coûteux. Le modèle animal le plus utilisé pour étudier le neuropaludisme est la souche ANKA de Plasmodium berghei dans un modèle murin, qui recrée un certain nombre de caractéristiques observées dans le neuropaludisme humain: notamment une inflammation vasculaire, des points hémorragiques dans certaines parties du cerveau et un ensemble de séquelles neurologiques qui peut être mesuré dans des tests comportementaux [99,100,101]. Comme tout système modèle pour une maladie, le modèle P. berghei ANKA n’est pas idéal et a reçu des critiques. Les critiques sur le neuropaludisme expérimental murin tournaient autour de l’absence d’un analogue de PfEMP-1 dans le parasite, d’une séquestration limitée, des découvertes de thérapeutiques efficaces dans le neuropaludisme expérimental murin par rapport à leur succès limité dans le neuropaludisme humain [102] et des différences perçues dans l’implication des lymphocytes T dans le neuropaludisme expérimental murin versus le neuropaludisme humain.

Bien que les auteurs mettent en garde à juste titre contre l’extrapolation aveugle des données de modèles murins, la prudence quant à leur position est justifiée, comme indiqué lors de plusieurs réunions scientifiques et dans des publications [103,104,105,106,107]. Il est important de noter que, bien que des travaux antérieurs n’aient pas réussi à montrer la présence de cellules CD8 + T dans les cerveaux neuropaludiques humains [34], récemment et grâce à des méthodologies mises à jour et très sensibles, leur présence a été confirmée dans les cerveaux neuropaludiques humains; ceux-ci étaient à la fois intravasculaires et périvasculaires, transmigrés dans le neuropile et associés au plexus choroïde, une porte d’entrée importante dans les ventricules et le liquide céphalo-rachidien [23,24,25,108].  En outre, les différences dans les résultats mesurés d’une étude peuvent également contribuer, par exemple, la survie ou l’incidence des séquelles neurologiques chez les survivants. Il est donc impératif de comparer les résultats obtenus dans des modèles animaux avec la pathologie humaine. En raison de problèmes éthiques et de directives réglementaires, la disponibilité d’échantillons humains pathologiques de neuropaludisme pour la recherche sur le neuropaludisme est très limitée. Une meilleure participation des patients/le consentement des membres de la famille et un meilleur accès à la communauté élargie de la recherche en neuropaludisme pourraient grandement profiter aux futurs patients. De plus, d’autres résultats que la simple survie doivent être pris en compte, tels que la réduction des séquelles neurologiques lors de l’évaluation de l’efficacité de nouveaux traitements adjuvants.

Plusieurs études utilisant le modèle murin à  P. berghei ANKA ont démontré une augmentation des comportements anxieux après la résolution de l’infection à P. berghei ANKA [109]. Signalisation inflammatoire, telle que l’augmentation des niveaux de TNF cerveau-cortex en conjonction avec une augmentation de l’IL-6 ou de l’IL-1β, et des altérations des niveaux de facteur de croissance, par exemple le facteur neurotrophique dérivé du cerveau et la neuréguline peuvent contribuer au développement de l’anxiété dans le neuropaludisme expérimental murin et des séquelles comportementales [109,110,111,112]. Le peptide de la famille des endothélines ET-1 (pré-proendothéline) joue également un rôle important dans l’induction de dommages à la BHE et produit une image de neuropaludisme type dans les modèles de rongeurs [113]. Les antagonistes sélectifs des récepteurs de l’endothéline ont également amélioré les résultats du déclin cognitif et diminué les hémorragies cérébrales chez la souris [113,114,115]. En réponse à une inflammation accrue dans le neuropaludisme expérimental murin, Darling et al. ont montré la pertinence du récepteur tyrosine kinase EphA au niveau de l’endothélium de la BHE [116]. La régulation à la hausse d’EphA2 s’est avérée nécessaire pour la perte de protéines de jonction BBB à la fois dans le neuropaludisme expérimental murin et dans les cellules endothéliales microvasculaires du cerveau humain et pour l’infiltration de cellules CD8 + T dans le cerveau dans le neuropaludisme expérimental murin.

Prises ensemble, ces études suggèrent que les épisodes de neuropaludisme, tant chez l’homme que chez les modèles animaux, peuvent entraîner des déficits neurologiques. La présence de processus de réparation neuronale spécifiques après la résolution de l’infection à Plasmodium est impliquée, bien que la nature et l’efficacité de ces mécanismes sous-jacents ne soient pas claires. Les dommages neuronaux infligés lors d’une infection à Plasmodium pourraient être liés à l’étendue des réponses inflammatoires, à la séquestration des PRBC ou, après l’infection, à l’efficacité des mécanismes de réparation neurologique. On sait très peu de choses sur les processus de réparation post-neuropaludisme. Compte tenu de l’étendue des dommages neuronaux, les neuro-progéniteurs migreront et devront remplacer ces neurones endommagés. Notamment en raison de l’environnement encore très inflammatoire dans le cerveau, ce processus peut être biaisé et contribuer aux neuro-séquelles. Des recherches supplémentaires sur les mécanismes moléculaires pathogènes et de réparation sous-jacents de le neuropaludisme sont nécessaires. Cette recherche devrait se concentrer sur plusieurs domaines clés, notamment l’amélioration de l’inflammation vasculaire cérébrale, la rupture de la fonction barrière et les dommages neuronaux. En outre, il est nécessaire de se concentrer sur les processus de réparation neuronale dans le neuropaludisme. Cela peut conduire à l’identification de cibles pour des thérapies complémentaires ciblant le système vasculaire cérébral, la neuroprotection et la réparation neurologique. Les résultats de l’étude devraient se concentrer non seulement sur la survie, mais aussi cibler les séquelles neurologiques et le comportement.

À la recherche de nouvelles thérapies complémentaires

Des thérapies neuro-protectrices adjuvantes efficaces ne sont actuellement pas disponibles. De nombreuses tentatives pour développer des thérapies ciblant les séquelles neurologiques ont échoué ou ont même augmenté l’incidence des séquelles indésirables, comme l’ont revu Varo et al. [117]. Ces tentatives se sont principalement concentrées sur les efforts visant à réduire la séquestration, l’inflammation, la coagulation et le stress oxydatif et se sont jusqu’à présent avérées inefficaces pour réduire la mortalité et prévenir les effets neurologiques indésirables [118,119,120,121,122]. Par exemple, le traitement des patients avec de la dexaméthasone, couramment utilisée dans d’autres troubles neurologiques pour réduire l’inflammation et combattre l’œdème vasogénique, a en fait entraîné un coma plus long et une augmentation des complications neurologiques [123]. Les thérapies adjuvantes tentant de contrecarrer l’œdème cérébral avec le mannitol diurétique osmotique, connu pour abaisser la pression intracrânienne, n’ont montré aucun effet bénéfique chez les patients [124]. Ciblant également l’inflammation, le traitement par anticorps monoclonaux anti-TNF a aggravé les résultats de le neuropaludisme et augmenté l’incidence des séquelles neurologiques post-neuropaludisme [125].

Bien que la réduction pharmacologique des taux de TNF à l’aide de la pentoxifylline, un inhibiteur de la phosphodiestérase, ait montré de légères améliorations de la survie chez l’homme dans certaines études [126,127], d’autres n’ont montré aucun avantage sur les résultats cliniques [128,129], ou ont en fait augmenté la mortalité lorsqu’elles ont été étudiées chez les enfants [130]. Fait intéressant, des diminutions des niveaux de TNF et d’IL-6 dans l’hippocampe ont été observées dans un neuropaludisme expérimental murin avec un traitement au cannabidiol, ce qui a également augmenté les niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau, favorisé la survie de le neuropaludisme expérimental murin et empêché les comportements anxieux post-neuropaludisme [111]. Le double rôle du TNF dans la neurogenèse pourrait être dû à des effets différentiels de signalisation en aval, en fonction du récepteur du TNF impliqué. Alors que la signalisation via TNFR1 entrave de manière significative la neurogenèse, l’activation de TNFR2 contribue à la survie et à la prolifération des cellules souches neurales [131]. La neurogenèse, telle qu’elle est pilotée par les cellules souches neurales dans la zone sous-granulaire de l’hippocampe, est importante dans la fonction d’apprentissage et de mémoire [132,133].

Dans le neuropaludisme expérimental murin, une expression accrue de TNFR1 et, à un degré plus élevé, de TNFR2 est observée [134,135]. Par conséquent, un blocage complet de la signalisation du TNF peut entraver ses actions neurogènes et, par conséquent, conduire à des déficits neurocognitifs plus élevés. Le ciblage d’autres cytokines pourrait être prometteur pour d’éventuelles stratégies d’intervention. Une étude examinant le sérum post mortem et le LCR d’enfants au Ghana atteints de neuropaludisme a montré une élévation de IP-10, IL-8, MIP-1β, PDGFbb, IL-1ra, Fas-L, sTNF-R1 et sTNF-R2 [136]. La neuréguline, un facteur de croissance neurotrophique, s’est avérée protectrice de le neuropaludisme expérimental murin et a été postulée comme une thérapie d’appoint efficace pour réduire les lésions tissulaires du SNC [112]. L’administration de neuréguline-1 a entraîné une augmentation de 73 % de la survie dans le neuropaludisme expérimental murin, ainsi qu’une diminution des cytokines systémiques et du SNC ; TNF, IL-6, IL-1α et CXCL10 [137]. D’autres tentatives pour élucider le rôle d’autres contributeurs potentiels à l’amélioration de la survie comprennent le ciblage du système du complément avec un blocage des récepteurs C5/C5a [138] et la circulation sanguine/santé vasculaire à l’aide d’oxyde nitrique inhalé [139] L’oxyde nitrique joue un rôle dans la pathogenèse de neuropaludisme avec de faibles concentrations périphériques contribuant à la pathologie [140,141]. La thérapie d’appoint à base d’oxyde nitrique est également efficace dans le neuropaludisme expérimental murin par le biais de divers mécanismes, ce qui indique que l’administration directe d’oxyde nitrique ou par une supplémentation alimentaire en citrulline peut être bénéfique en tant que thérapie d’appoint [142].

D’autres thérapies complémentaires qui ciblent l’inflammation et les réponses immunitaires et qui sont prometteuses dans les études de neuropaludisme expérimental murin incluent la rosiglitazone, agoniste du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes, qui améliore à la fois la survie et les résultats neurocognitifs [143, 144]. L’atorvastatine, un médicament hypocholestérolémiant [145], atténue également l’inflammation et réduit ainsi à la fois les dommages endothéliaux cérébraux et l’ouverture de la BHE [146]. De plus, la rosglitazone a stimulé les voies neuroprotectrices et, dans les études sur l’homme, s’est révélée prometteuse pour le traitement du paludisme non compliqué [117], mais ses effets sur le neuropaludisme humain ne sont pas encore clairs. L’érythropoïétine, une hormone produite par les reins, a été envisagée pour une utilisation dans le neuropaludisme, ainsi que des composants antioxydants et anti-inflammatoires dans des modèles animaux. Des études murines ont démontré des résultats neuroprotecteurs positifs, soit seuls [147], soit associés à l’artésunate [148]. Cependant, des études cliniques ont démontré que des taux élevés d’érythropoïétine sont associés à un coma prolongé et à une mortalité accrue [149]. Comme l’inflammation de la BHE et la perte d’intégrité jouent également un rôle central dans le neuropaludisme, une approche thérapeutique potentielle consistant à bloquer l’EphA2 pour protéger la BHE de la dégradation a été suggérée dans des études récentes sur de neuropaludisme expérimental murin [116].

Il ressort clairement des études animales et cliniques que, bien que des niveaux élevés d’inflammation et d’œdème cérébral aient été associés à la mortalité et aux séquelles neurologiques de neuropaludisme, la résolution de ce problème sur le plan pharmacologique présente toujours des défis importants. La suppression complète de l’inflammation est préjudiciable, mais l’amélioration de l’inflammation semble bénéfique pour le résultat de survie de neuropaludisme et peut également être neuroprotectrice. Bon nombre de ces études sur les thérapies complémentaires chez la souris ont examiné les résultats de mortalité et n’ont pas évalué les troubles neurocognitifs. Ainsi, il est possible que des effets neurocognitifs aient été manqués. Ces types d’études auraient pu renforcer l’argument en faveur d’un traitement d’appoint. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider la neuropathologie complexe conduisant à des déficits neurologiques à long terme, pour identifier des biomarqueurs prédictifs de la gravité des neuro-séquelles et comment cela peut être traité cliniquement avec des traitements neuroprotecteurs adjuvants. Cela nécessite de tester des résultats supplémentaires au-delà de la survie, à court et à long terme, et de mettre l’accent sur la réduction des séquelles neurologiques.

Remarques finales

Le neuropaludisme est une maladie dévastatrice avec une neuro-pathophysiologie complexe qui peut entraîner diverses séquelles neurologiques affectant une personne tout au long de sa vie. L’hétérogénéité des symptômes cliniques et des résultats va du rétablissement complet à diverses séquelles neurologiques et, souvent, au décès. Avec l’amélioration des soins de santé en Afrique subsaharienne, davantage de patients pédiatriques devraient survivre. Cette population peut développer des séquelles neurologiques durables, contribuant ainsi à un problème de santé mondial croissant. Plusieurs études cliniques ont identifié des caractéristiques spécifiques de ces séquelles neurologiques, notamment des déficits cognitifs et comportementaux et des troubles convulsifs. Les études post-mortem et d’imagerie humaines ont permis de mieux comprendre la neuropathologie. Les études de neuropaludisme expérimental murines peuvent aborder les mécanismes impliqués dans le développement de le neuropaludisme expérimental murin et la genèse des séquelles neurologiques. Bien que les recherches actuelles suggèrent un rôle important de l’inflammation dans l’apparition de lésions neuronales et le développement de séquelles post-neuropaludisme, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour aborder les moteurs physiopathologiques moléculaires sous-jacents plus spécifiques et les mécanismes de signalisation. Cela souligne l’importance de la collaboration entre différents domaines, y compris la recherche clinique, la recherche animale et l’échange d’échantillons comme clé pour faire progresser les connaissances existantes sur la neuropathogenèse du neuropaludisme. Ensemble, cela peut conduire à l’identification de nouvelles cibles pour des traitements d’appoint afin d’améliorer les séquelles neurologiques post-neuropaludisme.

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